Peter Parker, un liceale emarginato che è stato abbandonato dai genitori da bambino e allevato dagli zii Ben e May. Come molti altri adolescenti, Peter cerca di capire chi è e come è diventato la persona che è adesso, ma è anche alle prese con la sua prima cotta per una compagna di scuola, Gwen Stacy. Insieme i due devono affrontare l'amore, l'impegno e tanti segreti. Quando Peter scopre una misteriosa valigetta che apparteneva al padre, inizia a indagare sulla scomparsa dei suoi genitori e questo lo porta direttamente alla Oscorp e al laboratorio del Dr. Curt Connors, un tempo socio di suo padre. Quando, come Spider-Man, entra in rotta di collisione con l'alter ego di Connors, Lizard, Peter farà scelte che cambieranno per sempre la sua vita, inizierà a usare i suoi poteri e diventerà un eroe.